Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов» 2000 год
Автор: Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э.
Год: 2000
В монографии рассмотрены теоретические и практические подходы к созданию лекарственных средств на основе антагонистов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Проведен сравнительный анализ различных подклассов антагонистов с учетом особенностей организации и функционирования NMDA-рецепторного комплекса. Предложены теоретические концепции ("внутрилекарственного" обусловливания, универсальной адаптивной гиперактивации NMDA-рецепторов, модифицированной теории "стимул-реакция"), согласующиеся с эмпирическими принципами рационального поиска терапевтически выгодных и безопасных антагонистов NMDA-рецепторов.
Для врачей-исследователей и специалистов, работающих в области теоретической и прикладной нейро- и психофармакологии и наркологии, а также для аспирантов и студентов медицинских и биологических факультетов ВУЗов, интересующихся ролью глутаматергической системы в регуляции нормальных и патофизиологических процессов в ЦНС.
Введение
Список сокращений
Глава 1. NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишень действия лекарственных средств
1.1. Классификация глутаматных рецепторов
1.2. Строение NMDA-рецепторного комплекса
1.2.1. Субъединицы NMDA-рецепторов
1.2.2. Основные связывающие (распознающие) участки NMDA-рецепторного комплекса
1.2.3. Трансмембранный ионный канал, ассоциированный с NMDA-рецепторным комплексом
1.3. Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса
1.3.1. Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть
1.3.2. Синаптическая пластичность
1.4. Распределение NMDA-рецепторов в ЦНС
1.5. Системы вторичных посредников
1.5.1. Кальций
1.5.2. Протеинкиназы
1.5.3. Арахидоновая кислота
1.5.4. Оксид азота (NO)
1.6. Эндогенные лиганды
1.7. Возможные причины патологической активности NMDA-рецепторного комплекса
1.8. Классификация антагонистов NMDA-рецепторов
1.8.1. Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов
1.8.2. Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором
1.8.3. Антагонисты стрихнин-нечувствительного глицинового рецептора
1.8.4. Антагонисты полиаминового рецептора
Глава 2. Нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов
2.1. Судорожные расстройства
2.2. Ишемий головного мозга
2.3. Нейродегенеративные заболевания
2.3.1. Болезнь Паркинсона
2.3.2. Хорея Гентингтона
2.3.3. Боковой амиотрофический склероз
2.3.4. Болезнь Альцгеймера и расстройства памяти и обучения
2.4. Антидепрессантная активность
2.5. Анксиолитические свойства
2.6. Боль и хронические болевые синдромы
2.6.1. NMDA-рецепторы и физиологические механизмы болевой чувствительности
2.6.1.1. Спинальные механизмы болевой чувствительности
2.6.1.2. Супраспинальные механизмы болевой чувствительности
2.6.2. Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов
2.6.2.1. Острая (фазная) боль
2.6.2.2. Хроническая (тоническая) боль
2.6.3. Анальгетическая активность комбинации антагонистов NMDA-рецепторов и опиатных анальгетиков
2.7. Факторы, ограничивающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
2.7.1. Психотомиметический и аддиктивный потенциал
2.7.1.1. Первично-подкрепляющие свойства
2.7.1.2. Дискриминативные стимульные свойства
2.7.1.3. Реакция электрической самостимуляции мозга
2.7.1.4. Условнорефлекторная реакция предпочтения места
2.7.1.5. Возможные пути ослабления психотомиметического и аддиктивного потенциала антагонистов NMDA-рецепторов
2.7.2. Расстройства внимания и сенсомоторный дефицит
2.7.3. Развитие толерантности
2.7.4. Нейротоксическое действие
Глава 3. Лекарственная толерантность и NMDA-рецепторы
3.1. Опиатная толерантность
3.1.1. Механизмы опиатной толерантности
3.1.1.1. Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности
3.1.1.2. Условнорефлекторная (ассоциативная) толерантность
3.1.2. NMDA-рецепторные механизмы опиатной толерантности
3.1.3. Толерантность к опиатной анальгезии
3.1.3.1. Толерантность к эффектам фентанила и других опиатных агонистов
3.1.3.2. Толерантность, вызванная нефармакологической стимуляцией
3.1.3.3. Ассоциативная толерантность
3.1.3.4. Экспрессия толерантности
3.1.3.5. Острая толерантность
3.1.3.6. Отсроченное введение антагонистов NMDA-рецепторов
3.1.4. Толерантность к другим эффектам опиатов
3.2. Толерантность к эффектам других психоактивных веществ
3.3. Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов
3.3.1. Внутриклеточные механизмы адаптации
3.3.2. Системная теория боли
3.3.3. Концепция "внутрилекарственного обусловливания"
Глава 4. NMDA-рецепторные механизмы лекарственной зависимости
4.1. Нейрональные механизмы формирования зависимости
4.2. Роль ассоциативных (условнорефлекторных) факторов в формировании лекарственной зависимости
4.3. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование опиатной зависимости
4.4. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на лекарственный абстинентный синдром
4.4.1. Опиатнаязависимость
4.4.1.1. Субъективный компонент опиатного абстинентного синдрома
4.4.1.2. Сенситизация к опиатным антагонистам
4.4.2. Зависимость от других нейроактивных веществ
4.5. Обоснование применения антагонистов NMDA-рецепторов для лечения лекарственной зависимости
Глава 5. Подкрепляющие свойства наркотиков и NMDA-рецепторы
5.1. Мозговая система "награды"
5.2. Первично-подкрепляющие свойства наркотиков
5.2.1. Реакция внутривенного самовведения
5.2.2. Реакция электрической самостимуляции мозга
5.3. Вторично-подкрепляющие свойства наркотиков
5.3.1. Реакция условнорефлекторного предпочтения места
5.3.2. Реакция электрической самостимуляции мозга
5.3.3. Условнорефлекторное восстановление угашенной реакции внутривенного самовведения
5.3.4. Условнорефлекторная локомоторная активность
5.4. Сенситизация (обратная толерантность)
5.5. Теоретическое обоснование влияния антагонистов NMDA-рецепторов на подкрепляющие свойства наркотиков
Глава 6. Стриарные механизмы памяти и обучения: поиск универсального механизма подкрепления на поведенческом уровне
6.1. Принцип образования связи "стимул-реакция"
6.2. Гностические модули в стриатуме
6.3. Долговременные изменения в глутаматергических синапсах стриатума
6.4. Гностические модули и феномен "перепрограммирования" стриарных проекций
6.5. Взаимодействие дофамина и глутамата
6.6. Лимбико-моторная интеграция и проблема частного и целого
6.7. Ожидание "награды" и "запускающий механизм"
6.8. "Запускающий механизм": дофамин или глутамат?
6.9. Регуляция "запускающего механизма"
6.10. Альтернативное подкрепление и адъюнктивное поведение
6.11. Новизна стимулов
6.12. Основные поведенческие феномены в свете предлагаемой модели
6.12.1. Угашение
6.12.2. Латентное торможение
6.12.3. Рефлекс на запаздывание
6.12.4. Внешнее (латеральное) торможение
6.12.5. Избирательность образования связей "стимул-реакция"
6.13. Регуляция активности гностических модулей
6.14. Идеальная экспериментальная модель для анализа вклада глутаматергической системы в формирование аддиктивного поведения
Глава 7. Заключение
7.1. Терапевтическая безопасность
7.2. Формирование и экспрессия патологических процессов
7.3. Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов
7.4. Универсальные механизмы, обосновывающие клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов
7.5. Стратегические и тактические принципы поиска клинически эффективных антагонистов NMDA-рецепторов
Литература